又一款国产TCR-T药物IND申请获CDE受理，近期TCR领域热点直击！

在去年11月广东天科雅生物医药科技有限公司（简称“天科雅”）的“TC-N201注射液”临床试验申请（IND）获批（受理号：CXSL2200436）后（适应症为：LA-A2和NY-ESO-1阳性的既往治疗失败的复发或者转移性实体瘤），2023年8月25日，北京可瑞生物科技有限公司（以下简称“可瑞生物”）申报的产品“CRTE7A2-01 TCR-T细胞注射液”获IND受理。（受理号：CXSL2300572）

CRTE7A2-01 TCR-T细胞注射液是具有“first-in-class”潜力的TCR-T产品，通过靶向抑制HPV16 E7突变的表达，阻止细胞最终向恶性方向转化，具有良好的安全性和优异的抗肿瘤活性，拟开发用于治疗 HPV16 阳性晚期宫颈癌、头颈部肿瘤及肛门癌。2022年7月，可瑞生物就通过了FDA临床申请（NCT05122221），预计将于2024年11月完成Ⅰ期试验。

▲图源：可瑞生物官网

过去几十年，虽然肿瘤的治疗取得了巨大进步，但依然面临诸多挑战，与小分子药和CAR-T相比，TCR-T在实体瘤中的应答率更高、疗效持续时间更长、安全性更好，是未来实体肿瘤治疗最有希望的潜力股。但TCR-T的研发门槛还是比较高的，TCR的筛选、优化等难题为企业建立了技术护城河，也对企业提出了更高的研发与技术要求。

  近来TCR领域热度不断提升

▶Adaptimmune Therapeutics (ADAP)宣布，已经向美国FDA启动关于TCR-T细胞疗法Afami-cel的滚动上市申请，用于治疗晚期滑膜肉瘤。Afami-cel预计将于2023年中完成上市申请，有望成为首款针对实体瘤的TCR-T细胞疗法。2023年1月9日，ADAP在Nature Medicine杂志发表了题为“Autologous T cell therapy for MAGE-A4+ solid cancers in HLA-A*02+ patients: a phase 1 trial”的文章，公布了Afami-cel的1期临床数据，对此前公布的数据进行了更新。

▶2023年1月9日，Immunocore公布了全球唯一一款上市的TCR药物，双特异性可溶性蛋白KIMMTRAK（tebentafusp-tebn）的销售额，其在30多个国家获得了批准，2022年全年约为1.4亿美元，并在积极推进其ImmTAC候选药物IMC-R117C（靶向PIWIL1），预计今年第四季度提交IND申请。

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▶2023年4月，在AACR年会中，癌症免疫治疗公司Medigene AG公布了MDG1015的临床前数据，其是针对HLA-A*0201限制性靶向NY-ESO-1的T细胞受体工程化T细胞（TCR-T）疗法与该公司的PD1-41BB开关受体技术相结合。推荐阅读2023AACR-靶向NY-ESO-1和PD1-41BB的TCR-T临床前数据公布

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▶2023年5月，恒瑞源正（上海）生物科技有限公司（简称“恒瑞源正”）的HRYZ-T101注射液获得CDE临床试验默示许可，适应症为人乳头瘤病毒18亚型阳性（HPV18+）的实体瘤。

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▶2023年6月在芝加哥举行的ASCO年会中，天科雅公布了其靶向EBV的TCR-T I期临床数据。推荐阅读2023年ASCO|TCRCure靶向EBV的TCR-T I期临床数据，值得一提的是，其在靶向EBV的同时分泌PD-1阻断剂。

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▶2023年7月MD Anderson癌症中心宣布FDA已经批准NY-ESO-1 TCR/IL-15 NK的IND申请，NY-ESO-1 TCR/IL-15 NK是工程T细胞受体-自然杀伤细胞疗法(TCR-NK)，用于复发或难治性多发性骨髓瘤。

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​▶2023年8月，香雪已被CDE获批IND的TCR-T细胞免疫治疗产品TAEST16001的I期临床研究成果发表在国际著名期刊Cell Reports Medicine。（IF=16.988）

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  可瑞平台​

​可瑞生物团队从2015年就开始针对TCR的发展难点进行底层技术平台的自主研发，希望去解决TCR-T克隆、评价、亲和力优化等门槛。首先，基于单细胞分选，通过高效单细胞TCR克隆技术进行天然TCR序列的发现，缩短TCR克隆时间以及降低成本，从而高效率地进行通量化TCR创新药开发。其次，开发了基于T细胞报告系统的高通量展示和评价系统，该系统同时整合了多个报告基因，可高灵敏地示踪TCR亲和力及特异性，并且在评价过程中，还支持富集较高评价的TCR。

▲ 可瑞生产工艺（图源：可瑞生物官网）   

传统的TCR亲和力优化需要经历繁琐的突变文库构建、噬菌体展示和亲和层析等环节，而且还并不能保证得到最优的治疗性TCR，且效率极低。可瑞对此推出了体系化的SMART-TCR®亲和力优化平台，极大地简化并改进了现有的TCR优化方案，大幅提升了TCR亲和力优化的成功率和效率，可以实现短期内迅速开发多个TCR治疗产品。

从疗效上来看，SMART-TCR系统有两个典型特点。一是高效率的闭环系统，可以连续进行多轮次的亲和力进化，把亲和力逐步提高，需要的人力比较少，二是整合非特异性排除的模块，既提高了亲和力，又不会对人正常抗原发生非特异反应

▲ 可瑞技术平台（整理自可瑞生物官网）   

基于SMART-TCR®技术，可瑞生物正在迅速开发多个针对实体瘤的TCR治疗产品。目前，可瑞生物主要的发力点是自体TCR-T疗法，因为它目前的CMC开发和临床开发都比较成熟，容易进行产品研发和商业化；之后进入中长期的会是TCR蛋白药，因为它的成本以及可及性较好，应用场景广阔；未来可瑞生物将积极布局基于iPSC等技术开发的通用型TCR-T疗法和γδ TCR-T细胞疗法、基于TCR的毒素偶联药物等的开发，积极寻找相关的合作伙伴来进行该项目的探索，希望能够进一步拓展TCR疗法的边界。

▲ 可瑞生物管线一览     

TCR领域去年开始喜讯不断，无论是去年初上市的ImmTAC-TCR蛋白药还是TCR-T细胞药都迎来了新一轮的发展热潮。近年来，可瑞生物进入快速发展阶段，去年十月完成亿元级Pre-A+轮融资，三轮融资超2亿元人民币，获得2个TCR-T产品的IIT临床批件，发明专利（申请）30多项，PCT申请10多项，荣获多个政府资质认定及大赛奖项。可瑞生物坚持以自主创新，思路清晰，脚踏实地，未来必会创造更大的社会价值。

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